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翻譯后修飾（PTM）在蛋白質(zhì)加工和成熟過程中起著重要作用。它可以改變蛋白質(zhì)的物理和化學(xué)性質(zhì)，并影響蛋白質(zhì)的空間構(gòu)象、位阻和穩(wěn)定性。反過來，它影響蛋白質(zhì)的生物學(xué)活性，導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能的改變。翻譯后修飾蛋白質(zhì)組學(xué)研究有助于揭示生命活動的分子調(diào)控機制，篩選生物標(biāo)志物和識別藥物靶標(biāo)。

蛋白質(zhì)藥物的翻譯后修飾

負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)翻譯后修飾的調(diào)節(jié)酶已成為新藥研究領(lǐng)域的前沿和熱點目標(biāo)。蛋白質(zhì)藥物的完整性不僅指完整的氨基酸序列，還必須經(jīng)過一系列蛋白質(zhì)翻譯后修飾過程產(chǎn)生特定的生物學(xué)活性和功能。蛋白質(zhì)藥物的修飾和加工方法有多種特征，包括但不限于糖基化、磷酸化、泛素化、乙?；⒓谆?。為此，蛋白質(zhì)藥物翻譯后修飾分析在蛋白質(zhì)藥物的開發(fā)和生產(chǎn)中起著重要作用。同時，天然修飾的蛋白質(zhì)藥物在確定其修飾類型、修飾位點、修飾結(jié)構(gòu)以提高其修飾或加工效率方面具有重要作用，可在生物制藥公司的研發(fā)或生產(chǎn)過程中用于改善生產(chǎn)工藝，Z_U_I終提高生物制藥的開發(fā)效率。

核心組蛋白翻譯后修飾

核心組蛋白的翻譯后修飾是目前藥物研究和開發(fā)中研究Z_U_I多的。組蛋白修飾主要包括乙?；⒓谆?、磷酸化、泛素化等。這些修飾可以募集識別修飾位點的識別蛋白，而后募集其他轉(zhuǎn)錄因子或形成具有多種生理功能的復(fù)合物，然后進行轉(zhuǎn)錄調(diào)控。因此，根據(jù)不同調(diào)節(jié)因子的作用機制，研究者將其形象定義為“作者”、“橡皮擦”和“讀者”。 “作者”將修飾酶添加到DNA或蛋白質(zhì)中。這些修飾包括甲基化、乙?；?、糖基化、泛素化、磷酸化和(對蛋白質(zhì))氧化?！跋鹌げ痢笔侨コM蛋白賴氨酸殘基上的乙?；?，改變電荷，使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)緊密，抑制基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)?！白x者”可以識別這些修飾蛋白。當(dāng)這些修飾被識別因子識別后，它們可以召集其他轉(zhuǎn)錄因子或蛋白質(zhì)共同調(diào)節(jié)機體的生理功能。

組蛋白翻譯和修改（Feinberg AP,2018）

抗體藥物的糖基化

在蛋白質(zhì)的翻譯后修飾中，糖基化修飾是Z_U_I重要和Z_U_I復(fù)雜的修飾之一，也是評估抗體的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一。單克隆抗體藥物功能的實現(xiàn)與其糖基化修飾密切相關(guān)，糖基化修飾將影響蛋白質(zhì)的性能，如構(gòu)象、穩(wěn)定性、溶解性、藥代動力學(xué)、活性和免疫原性。蛋白質(zhì)糖基化修飾Z_U_I明顯的作用是它可以增加蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性和溶解性。不同的糖基化修飾對抗體的穩(wěn)定性、半衰期、安全性和生物學(xué)活性有不同的影響。研究表明糖基化可以通過隱藏蛋白質(zhì)與蛋白酶的結(jié)合位點來保護蛋白質(zhì)。糖基化修飾也能阻礙蛋白酶與抗體的結(jié)合，從而增加抗體的穩(wěn)定性。

蛋白質(zhì)翻譯后修飾的分析方法

質(zhì)譜

質(zhì)譜是鑒定蛋白質(zhì)PTM的一個重要方法。其原理是利用修飾蛋白的質(zhì)量差異來識別翻譯后修飾位點。生物制藥產(chǎn)品可能包含各種衍生自功能性翻譯后修飾或修飾的變體或衍生物，例如糖基化變體mAb或ADCs。因此，我們需要一種合適的技術(shù)來表征和定量具有上述復(fù)雜性的物質(zhì)。液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）是一種成熟的生物制藥表征技術(shù)，因為它可以直接在分子水平上進行定性和定量測定。這項技術(shù)在其他領(lǐng)域的應(yīng)用也越來越廣泛，包括大分子藥物代謝和藥代動力學(xué)研究、工藝開發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、上市后監(jiān)管，以及治療性藥物監(jiān)測等。

PTMScan

PTMScan是一種專門用于蛋白質(zhì)PTM研究的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)。它利用針對蛋白質(zhì)翻譯后修飾基序的抗體在肽水平上免疫親和富集具有不同翻譯后修飾的肽，使用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜對肽進行定量，從而能快速、準(zhǔn)確和高通量的分析關(guān)鍵節(jié)點蛋白質(zhì)的磷酸化、乙?；?、甲基化和泛素修飾的變化，來滿足創(chuàng)新研究、生物標(biāo)志物識別、藥物靶標(biāo)篩選和評估的需求。PTMScan技術(shù)可以鑒定新的蛋白質(zhì)修飾位點并為蛋白質(zhì)功能研究開辟新方向，因此它將成為下一代蛋白質(zhì)組學(xué)研究的重要分支和趨勢。

參考文獻(xiàn)

1-. Feinberg AP. The Key Role of Epigenetics in Human Disease Prevention and Mitigation. N Engl J Med, 2018, 378, 1323-1334.

2. Fazel R, Guan Y, et al. Structural and In Vitro Functional Comparability Analysis of Altebrel?, a Proposed Etanercept Biosimilar: Focus on Primary Sequence and Glycosylation. Pharmaceuticals, 2019, 12(1).

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